T Yardımcı Hücresi 17

[bullvar_katip]

T yardımcı hücresi 17 (T 17), interlökin 17 (IL-17) üretimi ile tanımlanan pro-enflamatuar yardımcı T hücrelerinin bir alt kümesidir. Bu hücreler Düzenleyici T hücreleriyle (Treg) ilişkilidir ve T 17'lerin farklılaşmasına neden olan sinyaller, Treg farklılaşmasını inhibe eder. Bununla birlikte T 17'ler gelişimsel olarak T1 ve T2 hücre hatlarından farklıdırlar. T 17 hücreleri mukozal bariyerlerin korunmasında ve mukozal yüzeylerden patojen atımında önemli bir rol oynar; bu tür koruyucu ve patojenik olmayan T17 hücrelerine Treg 17 hücreleri denir. Bu hücreler ayrıca otoimmün ve enflamatuar bozukluklarda da rol oynarlar. Mukozal yüzeylerdeki T17 hücre popülasyonu kaybı, kronik enflamasyon ve mikrobiyal translokasyon ile ilişkilendirilmiştir. Bu düzenleyici Th17 hücreleri, in vitro olarak TGF-beta ve IL-6 sinyalleri tarafından oluşturulur. Farklılaşma Geleneksel Düzenleyici T hücreleri (Treg) gibi düzenleyici Treg17 hücrelerinin indüklenmesi, bazı otoimmün hastalıkların düzenlenmesi ve önlenmesinde önemli bir rol oynayabilir. Treg17 (Düzenleyici Th17) hücreleri, CD4+ T hücreleri tarafından üretilir. Dönüştürücü büyüme faktörü beta (TGF-y), interlökin 6 (IL-6), interlökin 21 (IL-21) ve interlökin 23 (IL-23), farelerde ve insanlarda T 17 oluşumuna katkıda bulunur. T 17 hücrelerinin farklılaşmasındaki temel etkenler, sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü 3 ( STAT3 ) ve Retinoik asit reseptörüne bağlı orfan reseptörleri gama ( RORγ ) ve alfadır (RORα). Naif T hücreleri, yukarıda belirtilen sitokinlere maruz kaldıkları zaman T 17 hücrelerine dönüşürler. Bu sitokinler, patojenlerle temas ettikten sonra aktive edilmiş antijen sunucu hücreler (APC'ler) tarafından üretilir. T 17 hücreleri, farklılaşma programlarını değiştirerek koruyucu veya pro-enflamatuar patojenik hücrelere dönüşebilirler. IL-6 ve TGF-y tarafından indüklenen koruyucu ve patojenik olmayan T 17 hücreleri, Treg 17 hücreleri olarak adlandırılır. Patojenik T 17 hücreleri, IL-23 ve IL-1β ile uyarılır. Ayrıca T 17 hücrelerinin kendileri tarafından üretilen IL-21'in T 17 popülasyonlarının aktivasyonu için alternatif bir sinyal yolağı başlattığı gösterilmiştir. T 1 ve T 2 farklılaşmasının ana uyarıcıları olan interferon gama (IFNy) ve IL-4'ün, T 17 farklılaşmasını inhibe ettiği gösterilmiştir. Th17 hücrelerine benzer şekilde Treg17 hücrelerinin de gelişimi, Stat3 transkripsiyon faktörüne bağlıdır. İşlevi T 17 hücreleri vücudu patojenlere karşı koruyan edinilmiş bağışıklıkta rol oynar. Bununla birlikte, T 17 hücrelerinin mantar önleyici bağışıklıkta da rol aldığı, ancak etkilerinin oral mukoza gibi belirli bölgelerde sınırlı kaldığı ve enfeksiyona bağlı zararlı etkilerinin görüldüğü bildirildi. T17 hücrelerinin ana efektör sitokinleri: IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22 ve granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktördür (GM-CSF) . IL-17 ailesi sitokinleri (IL-17A ve IL-17F), nötrofil üretimini ve teminini sağlayan G-CSF ve IL-8'in üretilmesi için epitel hücrelerini, doğuştan gelen bağışıklık hücrelerini ve diğer hücreleri hedefler. Böylece, nötrofil düzenlenmesine katılan T 17 hücre hattının; eozinofil, bazofil ve mast hücrelerini düzenleyen T2 ve makrofajları ve monositleri düzenleyen T1 hücreleri gibi efektör T hücrelerinin üç ana alt kümesinden biri olduğu anlaşılmaktadır. Bununla birlikte, üç T yardımcı hücre alt kümesi, bağışıklık sisteminin patojenlere karşı doğuştan korumada büyük ölçüde sorumlu olan ilik kısmını etkileyebilir. Bağırsakta in vivo bağışıklık baskılayıcı özelliklere sahip düzenleyici fenotipe sahip Treg17 hücreleri de rTh17 hücreleri olarak tanımlanmıştır. Treg17 hücreleri IL-17 ve IL-10 ve düşük seviyelerde IL-22 üretir ve otoimmün ve diğer bağışıklık tepkilerini baskılar. IL-23 ve IL-6 ile polarize edilmiş CD4 + T hücreleri tip 1 diyabette adoptif transfer sonucu patojenik karakterdeyken TGF-beta ve IL-6 ile polarize edilmiş hücreler patojenik değildir. Hücre içi aril hidrokarbon reseptörü (AhR) , bazı aromatik bileşikler tarafından aktive edilen Treg17 hücrelerinde spesifik olarak eksprese edilir. Bu hücreler IL-23 ve TGF-beta ile regüle edilir. T17 hücrelerinin bu tipinde IL-22 üretimi AhR tarafından düzenlenir ve Treg17 hücreleri, transkripsiyon faktörü Stat3'ün aktivasyonuna bağlıdır. Kararlı durumda, TGF-beta ve AhR ligandları, hücre rejenerasyonunda ve konak mikrobiyom homeostazında koruyucu bir rol oynayabilecek yüksek AhR, c-MAF, IL-10 ve IL-21 ekspresyonu ile birlikte düşük IL-22 ekspresyonunu indükler. T17 hücrelerinin farelerde hem tümör regresyonunda aracılık ettiği , hem de kolonsal enflamasyon ile indüklenen tümör oluşumunu teşvik etttiği bulunmuştur. Diğer T yardımcı hücreleri gibi, T17 hücreleri de patojenlere yanıt olarak B hücreleri ile yakından etkileşime girer. T 17 hücreleri, B hücresi alımına CXCL13 kemokin sinyali yolağı aracılığıyla ve T 17 aktivitesi, antikor üretimini teşvik edebilir. Treg17 hücreleri, mantar ve bakteriyel patojenlere karşı konakçı savunmasında önemli rol oynayan ve birçok enflamatuar ve otoimmün bozukluğun patogenezine katılan T17 hücrelerinin işlevini düzenler. Stat3'ün seçici olarak silinmesi, Treg17 hücrelerinin eksikliği ve patojenik Th17 hücrelerinin artışı nedeniyle spontan şiddetli kolite neden olur. Treg17 hücre etki mekanizması, T17 iltihap alanlarında sinyal alışverişini kolaylaştıran CCR6 kemokin reseptörünün ekspres edilmesidir. Bu aynı zamanda böbrekteki glomerülonefrit (GN) gibi insan hastalıklarında da görülür. Enflamatuar bir hastalık sürecinin sonunda patojenik T17 hücrelerinin TGF-β ile in vivo dönüştürülmesi, Treg17 benzeri hücrelerin üretilmesine yol açar. Treg17 hücre türleri arasında da dönüşüm vardır. Hastalıkta T17 hücrelerinin düzensizliği otoimmün bozukluklar ve inflamasyon ile ilişkilendirilmiştir. Romatoid artrit'de olduğu gibi otoimmün hastalıklar durumunda da, T17 hücrelerinin aşırı aktivasyonu anormal miktarda enflamasyona sebep olabilir. Ayrıca T17 hücrelerinin mukozal bağışıklığın sürdürülmesi için gerekli olduğu gösterilmiştir. HIV'de, T17 hücre popülasyonlarının kaybı kronik enfeksiyona katkıda bulunabilir. Otoimmün bozukluklarda rolü T17 hücreleri, özellikle oto-spesifik T17 hücreleri, multipl skleroz, romatoid artrit ve sedef hastalığı gibi otoimmün hastalıklarla ilişkilidir. Otoantijene karşı T17 aşırı aktivasyonu, tip 3 immün kompleks ve kompleman aracılı aşırı duyarlılığa neden olur. Romatoid artrit veya Arthus reaksiyonu bu kategoriye aittir. Olgun osteoklast hücrelerinin neden olduğu kemik erozyonu romatoid artritli hastalarda yaygındır. T1, T2 ve T17 gibi aktive edilmiş T yardımcı hücreleri, romatoid artrite bağlı iltihaplanma esnasında sinovyal boşlukta bulunur. Osteoklast öncüllerinin olgun osteoklastlara farklılaşmasıyla ilişkili mekanizmalar, bağışıklık ile ilişkili hücreler tarafından üretilen sinyal molekülleriyle ve ayrıca osteoblastların ve osteoklast öncüllerinin hücre-hücre temasıyla doğrudan ilgilidir. Bununla birlikte T17'nin, osteoklast öncüleri ile hücre-hücre teması yoluyla osteoklast farklılaşmasında daha büyük bir rol oynayabileceği öne sürülmüştür. T17 hücreleri, Treg hücrelerine göre gen ekspresyonundaki artışlarından dolayı geç faz astmatik yanıtın gelişmesine katkıda bulunabilir. T17 hücrelerinin HIV patogenezine katkısı T17 hücre popülasyonlarının bağırsakta deplesyonu bağırsak bariyerini bozar, mikrobiyal translokasyon yoluyla bakterilerin bağırsaktan hareket düzeylerini arttırır ve kronik HIV enfeksiyonuna ve AIDS progresyonuna katkıda bulunur. Mikrobiyal translokasyon, bakterilerin bağırsak lümeninden lamina propriaya, lenf düğümlerine ve ötesinde lenfatik olmayan dokulara geçmesiyle sonuçlanır. HIV'in geç evrelerinde vücutta görülen sürekli bağışıklık aktivasyonuna neden olabilir. Bağırsakta artan T17 hücre popülasyonlarının hem etkili bir tedavi hem de muhtemelen önleyici olduğu gösterilmiştir. Bağırsaktaki tüm CD4 + T hücreleri HIV tarafından ciddi şekilde deplesyona uğratılsalar da; kronik, patojenik HIV ve SIV enfeksiyonu semptomları bağırsakta özellikle T17 hücrelerinin deplesyonuyla ilişkilendirilmiştir. Mikrobiyal translokasyon, HIV bağlamında kronik inflamasyona ve bağışıklık aktivasyonuna katkıda bulunan önemli bir faktördür. Patojenik olmayan SIV vakalarında mikrobiyal translokasyon gözlenmez. Bağırsaktaki HIV enfeksiyonu esnasında T17 hücreleri bağırsak epitel bariyerini koruyarak ciddi bir HIV enfeksiyonunu önler. T17 hücreleri HIV için koreseptör olan CCR5'i yüksek seviyelerde ekspress ettikleri için HIV tarafından seçilerek enfekte olur ve deplesyona uğrarlar. Böylece, mikrobiyal translokasyon T17 hücre deplesyonu ile gerçekleşir. Ek olarak, bağırsaktaki T17 hücrelerinin kaybı, enflamatuar T17 hücreleri ve anti-enflamatuar muadilleri olan Treg hücreleri arasında denge kaybına yol açar. Treg hücrelerinin bağışıklık baskılayıcı özellikleri nedeniyle, HIV'e karşı anti-viral yanıtı azaltarak patogeneze katkıda bulundukları düşünülmektedir. Bu durumda T17 aktivitesine kıyasla daha fazla Treg aktivitesi varolduğu için virüse karşı bağışıklık tepkisi daha az agresif ve daha az etkilidir. Canlandırıcı T17 hücrelerinin, azalmış iltihap dahil olmak üzere kronik enfeksiyon semptomlarını azalttığı ve yüksek düzeyde aktif anti-retroviral tedaviye (HAART) iyileştirilmiş yanıtların oluşmasına katkı sağladığı gösterilmiştir. Mikrobiyal translokasyonun genellikle HAART'a yanıt vermemeyle sonuçlandığı göz önünde bulundurulduğunda bu önemli bir bulgudur. Hastaların semptomları göstermeye devam ettikleri ve beklenildiği kadar düşük viral yük göstermedikleri tespit edilmiştir. Bir SIV-rhesus maymun modelinde, T17 farklılaşmasını ve proliferasyonunu takviye ettiği bilinen bir sitokin olan IL-21'in uygulanmasının T17 hücre popülasyonlarını arttırarak mikrobiyal translokasyonu azalttığı bulunmuştur. T17 hücrelerini hedefleyen immünoterapilerin HAART'a yeterli yanıt vermeyen hastalara yardımcı olabileceği umulmaktadır. Ek olarak, T17 hücreleri, antiretroviral tedaviye başlamış hastalarda virüs rezervuarı görevi görürken (büyük bir rezervuar olarak kullanılan foliküler Th hücrelerine ek olarak) HIV enfeksiyonunun gecikmesine katkıda bulunmaktadır . D Vitamininin Rolü D vitamininin aktif formunun (1,25-Dihidroksivitamin D3), IL-17 ve IL-17F sitokinlerinin T17 hücreleri tarafından üretimini 'ciddi şekilde bozduğu' bulunmuştur . Bu nedenle, aktif D vitamini formu Th17 farklılaşması için doğrudan bir inhibitördür. Bu nedenle, D3 vitamininin ağızdan ilaç uygulamasının T17 ilintili hastalıkların tedavisi için umut verici bir araç olduğu ileri sürülmüştür. Astımlı genç hastalarda 1,25-Dihidroksivitamin D3 ile muamele edilen dendritik hücrelerin, T17 hücrelerinin yüzdesini ve IL-17 üretimini önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir. Kaynakça Kategori:T hücreleri